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“教授,我将会把这个研究当做一个长期课题来研究,你看合适不?”张林为自己的研究取得突破而兴奋。
杨平鼓励他:“只要你认为是正确的,没有弄虚作假,踏踏实实去研究,即使最后没有结果也不是问题。”
离开张林的实验室,杨平回到自己办公室休息。
电子屏分别显示着不同的数据:左侧是陆小路团队最新解析的胰腺癌PANC-ID1复合体在细胞膜上的原位高分辨率结构,中间是凯瑟琳·米勒提供的PAC-FUS1融合蛋白肿瘤的冷冻电镜断层扫描图像,右侧则是刚刚从骨科肿瘤研究室传来的骨肉瘤特异性表面抗原的三维预测模型。
杨平已经在这三组数据前坐了四个小时。
茶杯早已凉透,他却浑然不觉,手指在触控板上缓慢滑动,将三个结构图分别旋转、放大、叠加。
过去几个月,K疗法的全球推广按计划推进,疫苗增强子技术也悄然被各个跨国医药集团缴纳专利费。现在杨平的全部注意放在癌细胞身份锁的本质上。
为什么PANC-ID1是大多数胰腺癌的共性标志?
为什么PAC-FUS1融合蛋白会取代PANC-ID1成为另一类胰腺癌的身份标识?
为什么骨肉瘤表面会存在一个同样具有高度特异性的蛋白复合物?
这些问题像幽灵般萦绕在他脑海深处。
下午四点多。
杨平突然做了一个奇怪的操作,他关掉了所有颜色渲染,将三个结构模型全部转换为纯灰色的电子密度云图,去掉色彩对视觉的干扰,只剩下最本质的形状。
然后,他将三个模型调整到近似的大小比例,并列排列。
那一刻他屏住呼吸。
尽管序列同源性很低,尽管组成亚基数不同,尽管在细胞膜上的定位有差异,但三个结构的核心区域,呈现出一种惊人的拓扑相似性。
那是一种多层次、不对称的螺旋-环-螺旋叠加架构,像一种古老的密码锁具,核心是一个由疏水氨基酸形成的、高度有序的口袋或沟槽。在三者中,这个核心区域的形状、电荷分布模式、甚至某些关键氢键供体受体的空间排布,都有着难以忽视的共性。
杨平快速调出三者的生化特性数据。PANC-ID1的核心口袋已被证实能与特定的内源性脂类分子结合,这种结合会轻微改变复合物构象,影响下游信号。PAC-FUS1的核心区域虽然融合了外源序列,但分子动力学模拟显示,它保留了结合类似脂类分子的能力,只是亲和力改变。而骨肉瘤靶点的预测模型中,那个对应的区域也有着高度疏水的特征。
“不是巧合……”杨平低声自语,手指微微发颤。
他顺手抽出一张A4纸,用铅笔在上面开始写写画画。
肿瘤身份锁族系假说:
PANC-ID1(胰腺癌)、PAC-FUS1变体(特定胰腺癌亚型)、OS-ID1(骨肉瘤)的表面抗原复合物,在三级四级结构上共享一种独特的“拓扑折叠模式”,中心为一个进化上保守的疏水性结合口袋。
这三种看似不同的肿瘤表面标志物,可能属于同一个功能超家族。它们并非完全独立的发明,而是基于某个古老的细胞表面识别模件,可能源于胚胎发育、组织修复或细胞通讯,在肿瘤发生过程中被异常招募、修饰或固定表达。
该模件的核心功能或许不是致癌本身,而是提供一种身份认证接口。正常生理状态下,它可能参与有限的、受严格调控的细胞间识别,如特定干细胞龛、组织边界维持。癌细胞劫持了这一接口,将其变为维持自身生存社群或逃避免疫监视的身份锁。
如果此类“身份锁”是一个族系,那么理论上,应该存在对应的“钥匙”族系K因子系列,以前在骨肉瘤上发现的K因子及与之对应的靶点是一个完美的钥匙——锁的组合。
如果假定这些身份锁是一个家族系列,那么K因子也应该有家族系列,如果能够解开这些系列内在规律,我们可以逆向设计的K因子来打开锁。
不同的肿瘤类型,甚至同一肿瘤的不同亚型,可能选用了该族系中不同的结构变体为锁具。而现在研究的关键在于绘制完整的“锁具”族谱;找到或设计能打开特定锁的“钥匙”。
写完这些,杨平靠在椅背上,闭上眼睛。脑海中的图像却更加清晰:不是一个靶点,不是一个疗法,而是一个完整的、隐藏的识别系统,一套被癌细胞隐藏的身份语言,一个完整没有被发现的理论。
这不再是发现一个新靶点那么简单,这是在试图破译癌症的某个全新的机制。
宋子墨、唐顺和陆小路敲了很久的门,杨平没有反应,等杨平从思考中回过神来,想起隐隐约约的敲门声,他打开办公室的门。
大家见到安然无恙的杨平才松一口气,他们知道教授经常会闭目养神沉浸在思考中,但是有时候还是不免会有些担心。
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“我需要所有能找到的、不同类型的实体瘤的表面抗原复合物高分辨率结构数据,尤其是那些具有肿瘤类型特异性的。”杨平直接蹦出一句。
宋子墨愣了一下:“教授,您是说所有类型?这数据量和对齐分析的工作量……”
“我知道,非常巨大。”杨平打断他,他将自己的A4纸草稿推到宋子墨面前,“但我怀疑我们撞到了什么东西的边界,不是一个点,而是一个面,甚至一个体系。”
办公室安静下来,唐顺盯着那A4纸,呼吸逐渐加快,他比任何人都清楚,这种拓扑结构的相似性如果成立且具有普遍性,意味着什么。
而且,三人都明白,每次教授出手A4纸草稿的时候意味着什么。
“这……这像是发现了蛋白质结构世界里的一个‘暗物质家族’。”陆小路喃喃道,“表面序列千差万别,但核心折叠和功能口袋被保留了下来,如果不是放在一起、用这种方式看,绝对发现不了。”
“所以我们需要更多证据。”杨平转向宋子墨,“联系全世界所有能联系的医院与研究机构,特别是那些拥有独特肿瘤细胞系或类器官库的,请求他们提供表面蛋白组学数据和尽可能多的结构信息。”
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